استنباط تركيبة الكلورفينيرامين ماليات بهيئة شراب 2 ملغم / 5 مل

Abstract

الخلاصة هدف البحث استنباط تركيبة صيدلانية بهيئة شراب تحتوي على مادة الكلورفينيرامين ماليات بتركيز 2 ملغم/ 5 مل والتي تستخدم لعلاج حالات الحساسية . اجريت تجارب عديدة للتوصل إلى التركيبة المقترحة وذلك بتقليل تركيز مادة الكلورفينيرامين ماليات من 2.5 ملغم/ 5 مل إلى 2 ملغم/ 5 مل فى شراب الهستادين حسب توصية الهيئة الوطنية لانتقاء الأدوية ، اذ أخضعت الوجبة المختبرية المصغرة إلى دراسة الثبات Stability Study بالظروف الحرارية ( 30 , 40) م○ و أجريت الفحوصات (الفيزيائية و الكيميائية و البايولوجية ) لمدة 14 شهر وعلى ضوء نتائج المتابعة ثبت سر المعرفة (Know How ) للمستحضر و الذي تضمن (نوعية وكمية المواد الداخلة و المواصفات النهائية) و أعطي المستحضر مدة صلاحية سنتين من تاريخ الإنتاج وسمي تجاريا هستادين. المفتاح : الكلورفينيرامين ماليات ، شراب ، Antihistamine . المقدمة توجد مادة الكلورفينيرامين ماليات بهيئة مزيج راسيمي racemic mixture وهي عبارة عن:- (3RS)-3-(4-Chlorophenyl)-N,N-dimethyl-3-(pyridin-2-yl) propan-1-amine hydrogen(z)-butenedioate . ولها الصيغة التركيبية والجزيئية التالية :-

C16H19ClN2.C4H4O4 = 390.9 تتواجد المادة بهيئة بلورات بيضاء عديمة الرائحة محلولها المائي( 1%) له pH بين (4-5) ودرجة انصهار بين (130-135 ) م○، يذوب 1غم منها في ( 4 مل ماء ،10 مل كحول و 10 مل كلوروفورم ) وشحيحة الذوبان في الايثر والبنزين .تعتبر الكلورفينيرامين ماليات من مشتقات الأمينات الالكيلية Alkylamineالمضادة للهستامين Antihistamine التي تمتلك خصائص معتدلة مسكنة Mild sedative وخصائص ضعيفة مضادة للكولين Anticholinergic يستعمل لعلاج حالات الحساسية ,التهاب الأنف الحركي الوعائيVasomotor rhinitis ، التهاب الملتحمة ألتحسسيAllergic conjunctivitis ،الحكة ، الطفح الشروي Urticaria ، الوذمة الوعائية Angioedema وفي المعالجة الاسعافية للصدمة التأقية Anaphylaetic shock . يمر بعملية الايض الأولية بمعدل % (50-40)ومستوى بلازما الدم يصل بين (11-4.9) نانوغرام /مل والتي تمتص خلال (6-2) ساعات . تعطى فمويا للبالغين بجرعة 4 ملغم كل ( 4-6) ساعات وتصل الجرعة العظمى إلى 24 ملغم يوميا ، وللأطفال من (1-2) سنة بجرعة 1 ملغم مرتين يوميا ، ومن عمر (2-5) سنة 1 ملغم كل (4-6) ساعات وبجرعة عظمى 6 ملغم يوميا و للأعمار (12-6) سنة 2 ملغم كل (6-4) ساعات وبجرعة عظمى 12 ملغم يوميا . تدخل المادة بعدة أشكال صيدلانية ( حبوب ، شراب ، حقن ) و بالتراكيز التالية (4 ملغم ، 2ملغم / 5 مل ، 10 ملغم / مل ) على التوالي .

الجزء العملي اجريت تجارب عديدة للتوصل للتركيبة المستقرة باستخدام المواد المضافة التالية : Sugar ,Glycerin , Propylene glycol , Sorbitol sol.70% , Methylparaben ,Propylparaben, Sodium citrate , Citric acid anhydrous , Saccharin sodium , Strawberry flav., Disodium edetate , Alcohol 96% , Colour red No.40. وبأتباع الخطوات التالية : 1 - تذاب مادة Sugar بماء نقي عند درجة حرارة (80-90) مº بعدها يبرد إلى درجة حرارة الغرفة . 2- تضاف المواد التالية إلى المزيج : Glycerin , Propylene glycol , Sorbitol sol.70% . 3- تذاب مادة Chlorpheniramine maleate بماء نقي و تضاف الى المزيج . 4- تذاب Propylparaben و Methylparaben بالكحول و يضاف إلى المزيج . 5ـ تذاب المواد التالية بماء نقي و تضاف إلى المزيج : Sodium citrate, Citric acid anhydrous Saccharin sodium , Disodium edetate , Strawberry flav., Colour red No.40 . 6- يكمل الحجم إلى (1000 مل) بالماء النقي ونستمر بالخلط لمدة 30)) دقيقة .

النتائج والمناقشة من خلال جدولي المتابعة (2,1) اظهر المستحضر ثباتً واستقرارا في مواصفاته الفيزيائية والكيميائية و البايولوجية والتي بقيت ثابتة طيلة فترة المتابعة في الظروف الحرارية (40,30) م° اذ استخدمت مادتا Gylcerin , Propylene glycol) ) (مواد محلية)Sweetening agent ومثخنة Viscosity- increasing agent ، و استخدمت مواد دارئة Buffering agent Citric acid) , Sodium citrate ) التي أعطت ثباتية لقيمة الأس الهيدروجيني للمستحضر، كما ساعد استخدام المواد الحافظة Antimicrobial preservative ( Propylparaben , Methylparaben) على بقاء المستحضر خالي من التلوث و ساعد استخدام Saccharin sodium) Sugar ,) على أعطاء مذاق مناسب للمستحضر وحجب المرارة الموجودة فيه خاصة مع استخدام (Strawberry flav. ،أما ( Ethyl alcohol ) فقد استخدم مذيبأ Solvent و مادة Disodium edentate استخدمت عامل كلابي Chelating agent مما ساعد على ثباتية المستحضر . أظهرت النتائج أن سرعة تحلل المادة الفعالة تتبع حركية تفاعلات المرتبة الأولى من خلال الحصول على الخط المستقيم من العلاقة ln النسبة المئوية لتركيز الـ Chlorpheniramine maleate مقابل الزمن t وبحساب ثابت سرعة تحلل k من الميل عند الظروف الحرارية (40,30) م° وبتطبيق معادلة ارهينوس يمكن حساب نفاديه المستحضر وكما مبين في الجدول أدناه :

Temp. °C k(month)-1 t (months) t (years) 30 0.0028 37.5 3.125 40 0.0036 29.16 2.43

وعلى ضوء هذه النتائج أعطى المستحضر عمر للصلاحية سنتان من تاريخ الإنتاج على أن يتم حساب عمر المستحضر النهائي بدراسة الـ (Shelf-life) .

Stability study results

Table- 1 Storage temperature : 30 ○C ± 2

Parameters Specifications initial 6months 8months 14months Appearance Clear solution , practically free from visible particles , Pink colored No change No change No change No change Specific gravity 1.12-1.17 1.148 1.149 1.146 1.152 pH 5-6.5 6.28 5.77 5.78 5.83 Alcohol content% (6-8)% USP comply comply comply comply Assay % 90-110% USP 102.9 102 100.7 99.08 Microbial limit Aerobic bacteria 10 3 Fungi 102 cfu/ml No E.Coli comply comply comply comply

Table- 2 Storage temperature: 40 ○C ± 2

Parameters Specifications initial 6months 8months 14months Appearance Clear solution , practically free from visible particles , Pink colored No change No change No change No change Specific gravity 1.12-1.17 1.148 1.155 1.146 1.153 pH 5-6.5 6.28 5.66 5.7 5.36 Alcohol content% (6-8)% USP comply comply comply comply Assay % 90-110% USP 102.9 102 100.48 98 Microbial limit Aerobic bacteria 10 3 Fungi 102 cfu/ml No E.Coli comply comply comply comply

References

1- British Pharmacopoeia , BP, 2009 . 2- Remington's ,The Science and practice pharmacy , 21st ed. , 2005 . 3- British National formulary , BNF 53, 2007. 4- Aulton's Pharmaceutics , the design and manufacture of medicines , third ed., 2007.